人類基因組是一部用遺傳密碼寫就的人類自傳。自生命誕生之日起，就用“基因語言”記錄了人類所經(jīng)歷的世事更迭與滄桑變遷。

(資料圖)

中國科學(xué)家通過創(chuàng)新構(gòu)建的全基因組分析方法和理論，研究發(fā)現(xiàn)在距今93萬年前，人類祖先在早、中更新世過渡期，由于劇烈的氣候變化，短期內(nèi)喪失了98.7%成員個體;在此后長達(dá)11.7萬年的時間里，人類祖先平均成年個體數(shù)僅為1280。國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Science)9月1日在線發(fā)表了相關(guān)研究論文。

93萬年前人類遭遇了嚴(yán)重的“群體瓶頸”幾近滅絕?這一研究成果引起社會各界廣泛關(guān)注、甚至質(zhì)疑。本報記者專訪了論文的共同通訊作者、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李海鵬研究員。

“群體瓶頸”與人類學(xué)和古氣候?qū)W一系列證據(jù)時間吻合

“我是誰?我從哪里來?我要到哪里去?”面對這三個終極追問，科學(xué)家從未停止探索人類自身的起源之謎。

根據(jù)目前考古成果，人類進(jìn)化始于靈長類的森林古猿，隨后歷經(jīng)南方古猿、能人、直立人、智人四個階段，其中“智人”就是目前世界上現(xiàn)存的人類。最近100萬年是人類進(jìn)化的關(guān)鍵時期，但由于分析方法的局限，對人類祖先群體數(shù)量變化歷史的研究多局限于最近的30萬至10萬年內(nèi)。

化石是研究人類進(jìn)化的最直接證據(jù)。古生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)非洲古人類化石存在“缺失的環(huán)節(jié)”，在距今95萬至65萬年之間的化石極為稀缺，但在距今95萬年之前和距今65萬年以內(nèi)的則相對較為豐富。在非洲發(fā)現(xiàn)的多個直立人化石，都是距今約90萬年之前的，在距今約90萬年之內(nèi)的，則沒有發(fā)現(xiàn)過，取而代之的是另外一個新的人類物種。

“我們通過對現(xiàn)代人基因組分析，發(fā)現(xiàn)人類祖先在距今93萬年至81.3萬年的時間里，經(jīng)歷了一個長達(dá)11.7萬年的群體瓶頸。這一時間段正好解釋了非洲人類祖先化石缺失的環(huán)節(jié)、非洲直立人化石消失的謎團(tuán)。因?yàn)楦揪蜎]有化石留下來。”李海鵬說。

根據(jù)研究結(jié)果，在大約81.3萬年前，人類祖先從人口衰減過程中快速恢復(fù)，相對應(yīng)的是一個新的古人類物種的形成。

“基于我們的分析，這是一個新的古人類物種，而不是一個古人類物種取代另外一個古人類物種。”李海鵬說，“如何命名這一新的古人類物種?目前化石界爭議很大。為了避免爭議，我們將其命名為LCA，即現(xiàn)代人、尼安德特人和丹尼索瓦人的最近共同祖先。”

染色體數(shù)目的變化，對于生物體的影響極大。染色體的融合或斷裂，是進(jìn)化過程中一個重要事件。人類是猿類的后代，和黑猩猩有共同的祖先。但自從600萬年前黑猩猩和人類在進(jìn)化樹上分道揚(yáng)鑣之后，在人類這一支發(fā)生了形成現(xiàn)代人2號染色體的染色體融合事件，即人類的2號染色體，是由兩個中等大小的猿染色體融合而成。

“通過統(tǒng)計人類2號染色體融合區(qū)域AT到GC的轉(zhuǎn)換率，并與黑猩猩同源區(qū)域進(jìn)行比較，可估計兩條古人類2號染色體的融合時間。國際上有兩個研究組分別對古人2號染色體的融合時間進(jìn)行了估計。其中一組研究的估計結(jié)果為74萬年前，另外一組的估計結(jié)果為90萬年前。因此，這一染色體融合時間很可能發(fā)生在74萬-90萬年前，這也與我們研究的遠(yuǎn)古嚴(yán)重瓶頸時間段相對應(yīng)。”李海鵬說。

創(chuàng)新構(gòu)建“快速極小時間溯祖(FitCoal)”理論和方法

近年來，雖然古DNA測序技術(shù)迅猛發(fā)展，但由于炎熱條件不利于DNA的保存，科學(xué)家無法從30萬年前非洲人類祖先化石中提取古DNA。這一研究成果的取得，源于李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所潘逸萱，帶領(lǐng)胡王杰、郝子謙等團(tuán)隊成員，創(chuàng)新構(gòu)建了“快速極小時間溯祖(FitCoal)”新理論。

這一基于群體遺傳學(xué)和計算生物學(xué)交叉的新理論，可在百萬年這一大時間尺度上，實(shí)現(xiàn)高精度的時間回溯，準(zhǔn)確估算遠(yuǎn)古的群體歷史，從而對古人類群體進(jìn)行“人口普查”。

史前雖然沒有文字記載群體數(shù)量，但有效群體大小會影響每個世代的“溯祖率”，也就是兩個譜系在上一世代來自同一祖先的概率。因此，人類祖先曾在群體基因組中留下印記，反映當(dāng)時的群體大小。群體歷史越久遠(yuǎn)，留存至今的印記信號越微弱。

李海鵬和潘逸萱研究團(tuán)隊根據(jù)這一原理創(chuàng)建了FitCoal理論。遵循這一理論進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo)，獲得在任意群體模型下各突變類型(即突變頻譜)對應(yīng)溯祖樹枝長期望值的解析解，就獲得精確的似然值，即在群體歷史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率。因此，無需事先獲得群體歷史的先驗(yàn)知識，F(xiàn)itCoal即可自動快速搜尋出極大似然值，從而估算群體歷史。

研究一開始遇到了非常大的困難。“我們的思路是通過計算任意模型下突變頻譜的期望值，與觀察到的突變頻譜相互比較來推斷群體歷史。突變頻譜的期望值等于溯祖樹對應(yīng)枝長的期望值和突變速率的乘積。然而，對于如何計算溯祖樹對應(yīng)枝長的期望值，我們起初是完全不知道的。”李海鵬說。

經(jīng)過近一年的艱辛數(shù)學(xué)推導(dǎo)和計算機(jī)編程之后，研究人員發(fā)現(xiàn)自己陷入了一望無際的泥潭，根本看不到出路在何方。發(fā)現(xiàn)理論推導(dǎo)的方向是錯誤的，程序內(nèi)存開銷極大，完全沒有實(shí)用價值，而且計算的結(jié)果也是錯誤極大。后來經(jīng)過許多次討論，潘逸萱當(dāng)時建議：“與其耗時解開一個亂線團(tuán)，還不如重新繞一個線團(tuán)。”

“研究團(tuán)隊最終決定將所有代碼刪除，從頭開始進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo)，從頭開始編程。此后，研究回到正軌上，基本上沒有碰到太大問題，并且經(jīng)過日常的討論機(jī)制，避免了很多彎路?？蒲械倪^程就是痛苦和快樂并存。”李海鵬說。

對研究結(jié)果進(jìn)行七年驗(yàn)證并發(fā)布論文預(yù)印本

經(jīng)過三、四年時間構(gòu)建起“快速極小時間溯祖(FitCoal)”新理論方法后，研究團(tuán)隊在2016至2017年開始進(jìn)行人群數(shù)據(jù)分析，并且很快“看到了”遠(yuǎn)古時期的人類群體瓶頸。

在長達(dá)11.7萬年的時間里，人類祖先平均成年個體數(shù)僅為1280?“回想起來，我們第一次看到這個結(jié)果的時候，不是吃驚，而是有點(diǎn)沮喪。因?yàn)檫@太令人不可思議了，或許代表著我們程序有錯。畢竟這樣明顯的一個群體歷史事件，為什么前人沒有發(fā)現(xiàn)，難道是我們哪些地方算錯了?”李海鵬說。

胡王杰、郝子謙、李海鵬、潘逸萱等團(tuán)隊成員反復(fù)檢查理論方法、檢查代碼，經(jīng)過好幾個月無數(shù)次嘗試之后，始終沒找到錯誤。這時，他們才意識到這個人類群體瓶頸有可能是真實(shí)存在的。

此后，他們用了近七年時間證實(shí)這個群體瓶頸的存在。從分析千人基因組數(shù)據(jù)，到分析另外一個測序倍率高、但樣本相對較小的人類基因組多樣性計劃(HGDP-CEPH)數(shù)據(jù)，都檢測到了同樣的群體瓶頸。并且兩組獨(dú)立的、共50個現(xiàn)代人類群體的基因組數(shù)據(jù)，獲得的群體瓶頸時間和人數(shù)的估計，幾乎完全一樣。

接著，研究人員又采用HGDP-CEPH數(shù)據(jù)集的兩個南部非洲群體做了進(jìn)一步驗(yàn)證，雖然樣本量僅為6個和8個個體，但依然檢測到了遠(yuǎn)古群體瓶頸。對非洲群體樣本重抽樣的研究結(jié)果表明，僅需3個非洲個體的基因組，即可檢測到這一遠(yuǎn)古群體瓶頸，進(jìn)一步表明“快速極小時間溯祖(FitCoal)”理論創(chuàng)新帶來的這一重大發(fā)現(xiàn)。

“群體遺傳學(xué)在群體歷史估計的領(lǐng)域，有標(biāo)準(zhǔn)的證偽流程。可以簡單理解為，群體數(shù)量的變化，是一個統(tǒng)計學(xué)意義上發(fā)生的事件，相當(dāng)于一個假設(shè)檢驗(yàn)。因此，我們通過了大量的模擬實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證我們的結(jié)論。論文附錄有100多頁，其中很大一部分都是對于遠(yuǎn)古時期群體瓶頸的驗(yàn)證，所有的驗(yàn)證結(jié)果都是支持我們的結(jié)論。”李海鵬說。

他說：“這十年來，我們絕大部分的時間都是圍繞著我們的發(fā)現(xiàn)，做進(jìn)一步驗(yàn)證。就像福爾摩斯的名言：排除一切不可能的，剩下的即使再令人難以置信，那也是真相。目前網(wǎng)絡(luò)上出現(xiàn)的批評建議，都沒有超出我們過去六、七年在反復(fù)驗(yàn)證過程中考慮過的范疇。”

即使經(jīng)過反復(fù)的交叉驗(yàn)證確認(rèn)發(fā)現(xiàn)了一個重要的人類群體瓶頸，但依然缺乏古生物學(xué)證據(jù)。研究團(tuán)隊經(jīng)過討論之后，2021年5月決定通過發(fā)布預(yù)印版的方式，開誠布公聽取學(xué)術(shù)界的反饋并尋求合作。

預(yù)印本發(fā)布幾天之后，意大利羅馬大學(xué)、佛羅倫薩大學(xué)的古人類學(xué)家Giorgio Manzi教授和Fabio Di Vincenzo教授，很快主動來聯(lián)系，告知這一發(fā)現(xiàn)與他們化石考古學(xué)上現(xiàn)象一致。經(jīng)過認(rèn)真討論和交流，大家決定聯(lián)合起來，進(jìn)一步完成這個課題。最終，經(jīng)過近一年緊密合作和修改之后，于2022年4月28日將文章投寄給了《科學(xué)》(Science)。

在正式發(fā)表的論文中，研究團(tuán)隊將眾多技術(shù)細(xì)節(jié)放到了100多頁的補(bǔ)充材料中。為了便于學(xué)術(shù)界重復(fù)和驗(yàn)證他們的結(jié)果，還特地提供了模擬程序具體的參數(shù)，排版好了便于同行使用。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師吳仲義評價說：“這篇論文，理論架構(gòu)全部在附件里。正文只是刊登了結(jié)論。這是個買櫝藏珠的故事，也是近年來CNS期刊(Cell、Nature和Science三個期刊的簡稱)上鳳毛麟角的理論論文。”

人類自古就是命運(yùn)共同體

通過現(xiàn)代人群的基因組數(shù)據(jù)回溯到的進(jìn)化信息，均代表了現(xiàn)代人類祖先的信息(包括基因漸滲)。

“我們研究中看到的遠(yuǎn)古群體瓶頸，代表了現(xiàn)代人類的直接祖先，在一個很短的時間內(nèi)快速喪失了98.7%的成員個體，降低到原有數(shù)量的1.3%，這是一個非常強(qiáng)烈的沖擊，與目前許多瀕危物種中觀察到的群體數(shù)量變化現(xiàn)象一致。人類祖先曾經(jīng)瀕臨滅絕的結(jié)論，不依賴于分子鐘假設(shè)。”李海鵬說。

他認(rèn)為，當(dāng)時如果人類祖先沒有任何實(shí)際行動，不做出任何改變，任由群體數(shù)量快速衰減，必然是全員絕滅的結(jié)果。只有緊密團(tuán)結(jié)在一起，更加有效、公平地獲取并分配極為有限的食物，才能夠使得我們的祖先，在長達(dá)11.7萬年的時間里渡過難關(guān)。

除了文化上和相互合作方面的改變，生存壓力也讓人類祖先產(chǎn)生許多改進(jìn)性的進(jìn)化。例如，腦容量的增加、兩條染色體的融合、新的古人類物種形成等。此外，人類控制火的早期考古記錄，與人類祖先種群開始快速恢復(fù)的時間也非常接近，或許也對恢復(fù)群體大小有著重要作用。

“人類自古就是命運(yùn)共同體，面對嚴(yán)酷的生存環(huán)境，我們的祖先團(tuán)結(jié)應(yīng)對，才有了今天人類在地球上的生命繁華。”李海鵬說，“今天，我們面對嚴(yán)峻的極端氣候和紛繁復(fù)雜的紛爭，我們更應(yīng)該回歸到人類的本源，秉持人類命運(yùn)共同體理念，團(tuán)結(jié)協(xié)助、共同發(fā)展，才能更好地在地球上世代繁衍、生生不息。”

美國南佛羅里達(dá)大學(xué)人類遺傳學(xué)家劉曉明教授，西湖大學(xué)統(tǒng)計遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、生命科學(xué)學(xué)院楊劍教授等專家認(rèn)為，人類在93萬年前遭遇“群體瓶頸”這一里程碑事件，對于人類進(jìn)化具有重要影響，可能決定了現(xiàn)代人類許多關(guān)鍵表型的形成。人類祖先在這一遠(yuǎn)古時期群體數(shù)量的急劇衰減，還降低了65.85%現(xiàn)代人群的遺傳多樣性，也對人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。這是一個“新理論帶來新發(fā)現(xiàn)”的研究典范。(記者 張建松)